来历：人民日报中心厨房-大江东作业室
全球有3亿多人口遭到郁闷症的困扰，抗郁闷新药氯胺酮能快速让郁闷症患者抛弃自杀想法，却存在成瘾、致幻的危险。氯胺酮是怎样做到抗郁闷的？能不能找到比它更好更安全的抗郁闷药物？7月28日，宣布在世界尖端科学期刊《天然》上的研评论文《氯胺酮效果于人源NMDA受体的结构根底》，给出了答案。
这篇由我国科学院脑科学与智能技能杰出立异中心竺淑佳研讨组与中科院上海药物研讨所罗成研讨组协作完结的研评论文，解析了NMDA受体结合快速抗郁闷药氯胺酮的三维结构，确认了其结合位点，并经过电生理功能试验和分子动力学模仿，阐明晰二者结合的分子根底。这一研讨为新式抗郁闷靶向药物的研制，供给了重要根底。
竺淑佳研讨员与NMDA立体结构图
影响全球3亿人的郁闷症，咱们还知之甚少
藏着一头清新妥当的短发，稚气的脸庞总是挂着笑脸，1984年出世的竺淑佳是学生们口中的大姐姐。这个17人的科研组里，大部分人都是90后、00后。向媒体介绍自己的研讨课题时，竺淑佳耐心肠从最根底的细胞、神经元讲起。
竺淑佳敞开快速抗郁闷药物氯胺酮的研讨，缘自几年前与闺蜜的一次说话。那次，她得知一个朋友的母亲70岁时得了郁闷症，因未能及时发现并得到有用医治，不幸自杀身亡。“子女想不通，自己的母亲已是古稀之年，历遍人生大起大落，怎样会得郁闷症？怎样会自杀呢？”
竺淑佳说，最让她感到可怕的是，这并非孤例。近年来，咱们常常都能听到身边的朋友患郁闷症的音讯。
来自世界卫生组织的数据显现，郁闷症影响了全球3亿多人口，已经成为危害人类生命健康的一大“杀手”。
“人群中，约有30%的人有郁闷的阅历，3%-4%的人长时刻遭到郁闷症困扰。”中科院脑智杰出中心学术主任蒲慕明院士说，传统医治郁闷症，可选的药物只要寥寥几种，都需求持续用药数周乃至数月后才干起效，而且对三分之一的难治性郁闷症患者、有自杀倾向的重度郁闷症患者没有医治效果。
直至上个世纪90年代末，氯胺酮这个曾被判了“死刑”的分子，在美国耶鲁大学科研人员一次医治郁闷症患者的临床试验中，机缘巧合得以“翻身”。此前，由于氯胺酮会成瘾、致幻，从上世纪70年代起被列入违禁药物，许多国家都对它进行严厉的药品管控。
临床试验意外发现带出了新的科研热门。一剂亚麻醉剂量的氯胺酮用药几小时内就能明显特性患者的情绪低落、自我点评低一级负面症状，乃至削弱患者自杀意念，对难治性郁闷症有医治效果。可是，氯胺酮会形成分离性错觉、成瘾等副效果，极大地约束了它的临床使用。因而，研制副效果更小且能快速起效的新式抗郁闷药，成为近年来全世界很多科学家尽力的方向。
2016年起，竺淑佳参加到寻觅医治郁闷症新药的科学家队伍。“有关组织估量我国约有9000多万郁闷症患者，但只要少量会去就医。郁闷症是精力类疾病中成因知之甚少的一个病，期望经过咱们的尽力，可以赶快找到答案，珍宝群众，郁闷症不是心思疾病，经过药物、心思、物理等方法，郁闷症是可以治好的。”
竺淑佳研讨组成员宋楠说：“竺教师常常对咱们说，做科研，不是为了单纯发论文，而是处理科学问题、协助更多人。”
竺淑佳研讨组
初次提示氯胺酮与NMDA受体怎么产生效果的奥妙
竺淑佳是经过NMDA受体研讨，踏上抗郁闷新药研讨的。
本来，自2009年在法国巴黎高级师范学院攻读神经生物学博士学位开端，竺淑佳便与NMDA受体结缘。2016年参加中科院脑智杰出中心后，更是投入悉数精力，在NMDA受体宗族不同亚型的三维结构、构象动力学、变构调理、药理学和门控敞开机制等研讨范畴，获得了一系列重要发现。
“NMDA受体或许够我做一辈子了！”竺淑佳笑着说。
外人听起来杂乱难明、却让竺淑佳振奋入神的NMDA受体，究竟是啥东西？它是一类振奋性谷氨酸受体，学名很长，结构和组份很杂乱，简言之——“人脑有千亿个神经元，每个神经元上又有数以千计的突触，这些突触彼此传递信号，链接起整个大脑神经网络。NMDA受体就散布在这些突触上，协助钙离子自在便当收支突触，调理突触的可塑性，是学习与回忆的开关。”
最新研讨标明，缓慢压力造模的郁闷小鼠神经元上的突触大规模削减，而氯胺酮可以快速修正受损的突触。竺淑佳重视的是，氯胺酮是和NMDA受体上的哪个位点结合？氯胺酮与NMDA受体之间又是怎么彼此效果的？
研讨组成员、博士研讨生张友谊说，整个研讨过程中，最难的是找到安稳的NMDA受体蛋白。这个环节花费了研讨组整整两年的时刻。“竺教师不放过任何一个试验细节。比方，咱们意外发现NMDA受体N端结构域，与前人已宣布的NMDA受体结构有很大的不同，竺教师便带着咱们耐心肠一个个比对蛋白样品，终究找到了样品的PH值不同会影响NMDA受体结构的机制。”
正是这份细致入微、丝丝入扣，让竺淑佳研讨组成为世界上第一个提示氯胺酮与NMDA受体怎么产生效果这一奥妙的科研团队。协作伙伴、中科院上海药物所罗成研讨组依据她们提出的效果机制进行了分子动力学模仿，经过立体呈现，协助竺淑佳团队准确认位了二者结合的点位。
氯胺酮抗郁闷药物是2019年经过美国FDA批阅上市的新药，在国内没有获准上市，竺淑佳团队要获得研讨所需的药物并非易事。是公安部第三研讨所伸出援手，供给了试验所需的化合物样品。
竺淑佳与张友谊（左）、章彤彤（右）在研讨氯胺酮的分子结构
为寻觅更好的医治郁闷症药物画出明晰途径图
浙江大学医药学部主任段树民院士说，在氯胺酮快速抗郁闷机制研讨方面，我国科学家近几年有持续的高质量产出，显现我国在这一范畴的研讨走在了世界前沿。
竺淑佳团队这一突破性作业，被以为有着极其重要的科学含义和临床价值。
《天然》杂志审稿人以为，这项作业的立异在于，提示了靶向谷氨酸能受体快速抗郁闷新药的分子机制，一起为抗郁闷新药规划和个性化准确医疗供给了重要信息。他称这项研讨“精密且风趣”“重要且当令”。“考虑到氯胺酮在临床上作为抗郁闷新药使用的潜力，该研讨是十分及时的，特别可以促进氯胺酮衍生药物的开发。”
结构生物学家张明杰院士说，该研讨成果提示，或许可以经过多靶点来调控NMDA受体从而获得具有更佳临床表现的医治郁闷的药物组合。
“今天是高兴的一天，但也很伤心，由于我知道的一个朋友患郁闷症想自杀。咱们的研讨和郁闷症相关，可是咱们还没有方法真实协助郁闷症患者。”得知研讨成果被《天然》杂志接纳时，研讨组在办公室里开香槟庆祝，竺淑佳这样说。明显，她更期望能向霸占郁闷症持续打开应战。
“竺教师休产假不到一周，就把咱们叫到她家里聊课题发展，期间宝宝醒了哭闹，她也坚持评论完了再去哄宝宝。她总是提示咱们，国家对根底科研大量地投入，咱们要实打实地做出一些对人类科学前进有用的东西来。”研讨组成员章彤彤说。
有了竺淑佳团队的研讨，研制者们可以有针对性地取氯胺酮看病的利，避氯胺酮致幻、成瘾的害，让更好的新式抗郁闷药赶快呈现。
竺淑佳研讨组现在正在和人工智能科研组织协作，挑选或许用于医治郁闷症的药物，持续展开这些药物的分子结构剖析，期望可以找出比氯胺酮更好的医治郁闷症的分子。
（本文图片由中科院脑智杰出中心供给）
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